风湿性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征及系统性硬化症等多种全身性自身免疫病。由于对这些疾病发病机制研究的不断深入 , 其治疗方法已逐步得到认识。大量研究证明 , 早期和规范化治疗可使大多数患者完全缓解。然而 , 由于国内对这些疾病认识上的相对滞后 , 许多患者未得到正确的治疗 , 致使病情迁延 , 甚至致残。本文以循证医学的研究为基础 , 对几种主要风湿病的规范化治疗进行讨论。
1 系统性红斑狼疮
十几年以前 , 人们对系统性红斑狼疮 ( SLE) 的用药基本上处于尝试和研究阶段。尽管目前在 SLE 的治疗上仍有不少问题亟待解决 , 但经过大量临床研究 , SLE 的治疗和预后已有了根本性的转变。
1 . 1 糖皮质激素
糖皮质激素 ( 激素 ) 是治疗 SLE 的常用药物。多年以前 , 临床上多倾向于大剂量用药 , 包括对一些非危重 SLE 患者也给予 ≥ 1 mg/ ( kg · d) 剂量的泼尼松 , 而且长疗程服用 , 甚至给予大剂量 ( ≥ 800 mg/d) 甲泼尼龙冲击。许多患者因此出现明显的药物不良反应。有些患者并非由于 SLE 本身 , 却由于大剂量激素引起的感染而致死。 2002 年 , Badsha 等 的一项研究发现 , 在 29 例接受大剂量激素治疗的 SLE 患者中 , 58%(17 /29) 发生不同程度的感染 , 其中 3 例因感染导致死亡 , 而接受低剂量激素治疗的患者感染发生率明显较低。临床上 , 激素的用量及疗程应遵循个体化的原则 , 根据患者的具体病情而定 , 以能够控制临床症状、改善血管炎的程度为度。对于多数的危重患者不可仅靠加大激素用量或长期较大量应用 , 而应该在适当时机尽早加用免疫抑制剂 , 如环磷酰胺 (CTX) 、硫唑嘌呤 (AZA) 及吗替麦考酚酯 (MMF) 等 。1999 年美国风湿病学会 (ACR) 制订的 SLE 治疗指南中提出 , 轻症患者通常不需长期口服激素治疗 , 部分患者仅需小剂量或隔日服用激素 ( 泼尼松 ≤ 10 mg/d) 缓解病情。对于重症 SLE 患者 , 如活动性狼疮性肾炎或严重血小板减少者需大剂量激素治疗 , 根据病情及患者全身情况选用口服泼尼松 40 ～ 60 mg/d 或静脉冲击甲泼尼龙 1 g/d, 连续 3 d 。对于神经精神性狼疮 (NPSLE) 的激素用量目前尚无一致的意见 , 小于 800 mg/d 甲泼尼龙是否同样有效 , 尚缺乏循证医学证据的支持。中华医学会风湿病学分会组织的一项随机单盲多中心研究正在进行 , 有望对较小剂量甲泼尼龙冲击在 NPSLE 治疗中的作用提供依据。必须指出 , 对 SLE 患者不应使用地塞米松等长效激素治疗 , 以避免由此而致的不良反应。中华医学会风湿病学分会和 ACR 制订的 SLE 治疗指南对此均有一致的结论。综上所述 , 激素的使用不宜大剂量、长疗程 , 而应在控制症状及患者一般状况改善后尽快减量 , 并及时加用免疫抑制剂。
1 . 2 免疫抑制剂
1 . 2 . 1 环磷酰胺 近二十年来 , CTX 已逐渐成为 SLE 治疗的主要用药 , 尤其在伴有狼疮性肾炎等内脏损害的 SLE 患者 , 大剂量 CTX (0. 5 ～ 0. 75 mg/kg) 冲击几乎成了治疗的标准用量 , 已使大量患者的病情改善或完全缓解 [ 2 ] 。与此同时 , CTX 大剂量冲击带来的感染、骨髓抑制和性腺抑制等不良反应也限制了许多患者对 CTX 的使用或导致了严重后果 。多项研究表明 , 大剂量 CTX 冲击治疗导致带状疱疹、肺炎、脑炎及泌尿系感染等可见于 25% ～ 77% 的患者 。因此 , 近年来不少学者在探讨不同剂量 CTX 在 SLE 的治疗作用。 Houssiau 等 证明 , 小剂量 CTX 冲击 (500 mg, 每 1 ～ 2 周 1 次 , 病情改善后逐渐减量 ) 在 SLE 的治疗效果与大剂量冲击相当 , 而且前者的感染、性腺和骨髓抑制等不良反应发生率显著低于后者。此后的一些研究也分别证明小剂量 CTX 冲击对狼疮性肾炎、神经精神性狼疮等效果显著 。因此 , 除轻症 SLE 外 , 小剂量CTX 冲击可用于大部分患者 , 只是在危重症 SLE 的治疗作用尚待研究 。
1 . 2 . 2 硫唑嘌呤 该药是目前 SLE 的主要治疗药物之一。传统的用法是以 CTX 抑制病情后再给予硫唑嘌呤 (AZA) 口服维持治疗或单纯予以 AZA 口服 , 剂量为 50 ～ 100 mg/d 。最近的研究显示 , 小剂量 CTX冲击后以 AZA 维持治疗可缓解狼疮性肾炎病情 , 且耐受性良好 。 Mok 等 报道 , CTX 和 AZA 序贯口服治疗弥漫增殖型狼疮性肾炎可使 89% 的患者获得完全或部分缓解 , 62. 8% 的患者 5 年后无复发 , 81. 8% 的患者 10 年后仍保持肾功能稳定。目前的研究结果提示 ,AZA 可作为狼疮性肾炎维持治疗的首选。
1 . 2 . 3 吗替麦考酚酯 该药是近几年才用于 SLE 治疗的新型免疫抑制剂 , 对狼疮性肾炎有肯定的治疗效果 , 在常规剂量下 (1. 0 ～ 1. 5 g/d) 甚至不亚于 CTX 冲击 (0. 75 ～ 1. 0 g/m 2 体表面积 , 每月 1 次 ) 。但是 , 临床上应用吗替麦考酚酯治疗 SLE 疗效不佳者并非少见 , 究其原因与服用该药疗程不够或减量过早有关。不少患者过早将药物减至半量或停药 , 因而不能达到预期的疗效。此外 , 在肾功能不全的患者 , 应注意其药物排泄减慢而致的贫血等不良反应。
1 . 2 . 4 其他 近年来 , 来氟米特已用于 SLE 的治疗 , 并取得了肯定的疗效 。国内外均有大样本双盲多中心的临床研究为来氟米特在 SLE 治疗中的作用提供有力的依据。羟氯喹对 SLE ( 尤其皮肤损害 ) 的治疗效果已由多项临床研究证明。此外 , 近几年的一些研究也表明了环孢素、 FK506 等对 SLE 有效。
2 类风湿关节炎
类风湿关节炎 (RA) 治疗的误区主要表现在仅使用非甾体抗炎药 (NSA IDs) 等止痛、对症的药物 , 而忽视了尽早给予缓解病情的抗风湿药 (DMARDs) 或称慢作用抗风湿药 ( SAARDs) , 致使患者病情迁延不愈 , 最终致残。已经证明 , RA 的治疗原则是既要给予 NSA IDs 等缓解关节肿痛及全身症状 , 又要及时加用DMARDs 以在根本上使患者的关节病变减缓或停止 , 从而达到完全缓解的目的。除此之外 , 在 RA 治疗中还应强调外用药的使用、个体化用药及患者教育等。
2 . 1 NSA IDs
NSA IDs 的主要作用在于减轻患者的关节肿痛及全身症状。临床上 , 应根据患者的病情程度、有无伴随疾病及肝、肾功能等选择最合适的一种 NSA IDS, 如双氯芬酸、尼美舒利或塞来昔布等 , 而不应每例患者均用同一种药物。当患者的病情改善时应将药物减量 , 争取以较小的剂量予以治疗。同时 , 还应注意根据每一种NSA IDS 的特点并结合患者的个体差异用药 , 如有心血管疾病的患者慎用塞来昔布 , 有胃溃疡的患者避免使用双氯芬酸 , 高龄者应严格掌握 NSA IDS 的剂量及疗程等。
2 . 2 DMARDs
DMARDs 是一类可阻止 RA 患者滑膜病变进展的药物。应用得当 , 可使大多数患者的病情完全缓解。这些药物包括甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特及青霉胺等。大量临床研究证明 ,DMARDs 联合应用可使大部分重症患者的病情得到控制 , 而对于轻症或早期患者可考虑单独使用一种 DMARDs, 如羟氯喹不仅可改善早期 RA 的临床症状 , 还可减缓早期患者的关节侵蚀 。此外 , 甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶及来氟米特等单独使用均有同样的作用。因此 ,DMARDs 是 RA 治疗中不可或缺的一类药物。 ACR 及中华医学会风湿病学分会各自制订的 RA 诊治指南均推荐早期使用 DMARDs 。遗憾的是 , 国内有大量 RA 患者未及时接受 DMARDs 治疗 , 到风湿免疫专科就诊时已出现畸形 , 甚至致残 , 十分可惜。因此 , 风湿免疫专科或非专科医师均应认识到 DMARDs 在 RA 治疗中的重要作用 , 一旦确诊 , 及时用药 , 并辅以 NSA IDs 、外用药物及功能锻炼等 , 从而使患者的病情及早缓解。
2 . 3 激素
激素并不是 RA 的首选药物。而且 , 大多数 RA 患者亦不需要激素治疗。一般来说 , 正确使用 NSA IDs,并联合 DMARDs, 可使大多数患者的病情得到控制。只有少数患者 NSA IDS 疗效欠佳或不能耐受时作为过渡治疗才考虑使用激素。而且 , 即使患者属于激素适应证 , 也应尽可能使用小剂量 , 并尽快减量或停用。另外 , 国外有主张长期给予 RA 患者小剂量激素者 , 但尚未被学术界广泛认同。在部分患者出现反复关节腔积液时 , 可采用关节腔内注射曲安奈德等促进病情缓解。但原则上两次关节腔内注射的间隔不少于 3 个月。
2 . 4 其他
免疫吸附、血浆置换、干细胞移植以及白芍总苷和雷公藤多苷等植物药已用于 RA 的治疗 , 但应因人而异。尤其对于创伤大、费用高的方法应在专科医师的指导下慎重选择 , 避免滥用。
